Een Leuvense studie brengt de immuunreactie in longen van ernstig zieke COVID-19-patiënten in beeld. In deze observationele studie, onder het onderzoeksproject CONTAGIOUSt, werden zowel patiënten met een milde vorm van COVID-19 als ernstig zieke patiënten onderzocht. In totaal werd het longvocht van 44 patiënten geanalyseerd. Het onderzoek van longvocht is erg uitzonderlijk bij COVID-19.

Onderzoekers van UZ Leuven, de KU Leuven en het VIB onderzochten de afweerreactie bij COVID-19-patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen omwille van een longontsteking. Uit gedetailleerde analyses van het longvocht ontdekten ze nieuwe factoren die een rol spelen in de overdreven immuunreactie tegen het virus bij ernstig zieke patiënten. Het identificeren van die aanknopingspunten is van cruciaal belang bij de keuze voor een behandeling en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Prof. dr. Joost Wauters, intensivist in UZ Leuven: “Omdat COVID-19 een onbekende ziekte was, moesten artsen behandelingen geven op basis van hypotheses, en niet op basis van rechtstreekse en grondige observaties bij COVID-19-patiënten zelf. Dat kan problemen met zich meebrengen, zoals we zagen met de controverse rond chloroquine. Ondanks het gebruik van bloedverdunners en cortisone, sterven er nog steeds mensen op intensieve zorg aan ernstige COVID-19-infecties. Ons onderzoek levert nu nieuwe inzichten op basis van diepgaande immunologische onderzoeken bij een groot aantal patiënten, niet op basis van onderzoek bij proefdieren of in het lab.”

Immunologische atlas
In deze observationele studie, die onder het onderzoeksproject CONTAGIOUS valt, werden zowel patiënten met een milde vorm van COVID-19 als ernstig zieke patiënten onderzocht. In totaal werd het longvocht van 44 patiënten geanalyseerd.

Het onderzoek van longvocht is erg uitzonderlijk bij COVID-19: tot nu toe beperken de meeste studies zich tot bloedstalen die wel eenvoudig af te nemen en analyseren zijn, maar niet altijd het correcte ziektebeeld in de long reflecteren. Deze studie geeft daarom een unieke inzage in de immunologische cellen ter hoogte van de geïnfecteerde long.

Met behulp van de allernieuwste technologie werd er vervolgens in de vele duizenden cellen van het longvocht gekeken welke genen er tot expressie komen. De analyse van dat ‘transcriptoom’ levert een schat aan informatie op. In combinatie met andere technieken was het ook mogelijk om de verschillende immunologische celtypes tijdens het ziekteverloop van COVID-19 bijzonder nauwkeurig in kaart te brengen, en werd als het ware een immunologische atlas gecreëerd. Die atlas toont de volgende opmerkelijke vaststellingen.

Monocyten zonder slagkracht
Prof. Diether Lambrechts (VIB en de KU Leuven): “In het longvocht zagen we onmiddellijk dat monocyten – dat zijn witte bloedcellen die in het beenmerg aangemaakt worden – aan de basis liggen van een hevige ontstekingsreactie en bijhorende ‘cytokinestorm’ bij kritiek zieke COVID-19-patiënten. We zagen ook dat die monocyten er bij deze patiënten niet in slaagden om zich om te bouwen naar een ander type immuuncellen, macrofagen. De op hol geslagen monocyten richten zo verdere ontstekingsschade aan in de long met onherstelbare verlittekening tot gevolg."

"De ombouw van monocyt naar macrofaag lukt wel bij patiënten met een milde vorm van de ziekte, waar de macrofagen helpen bij het opruimen van dode en geïnfecteerde cellen en bij het vormen van antistoffen. Dankzij die eencellige analyses konden we nieuwe doelwitten identificeren die de vorming van macrofagen kunnen stimuleren en zo de heftige reactie van het lichaam kunnen omkeren als nieuwe behandeling van kritieke COVID-19-patiënten.”

Uitgeputte T- en B-cellen 
De analyses van het longvocht tonen verder aan dat ook andere afweercellen, zoals de T-cellen en B-cellen, niet meer op hun gebruikelijke manier functioneren. Sommige T-cellen, zoals de T-helper-17, kunnen zich niet meer voldoende ontwikkelen bij kritiek zieke COVID-19-patiënten. Andere T- en B-cellen worden juist overdreven geactiveerd en raken daardoor uitgeput, waardoor ze niet meer werkzaam zijn. Logisch dus dat patiënten zo moeilijk herstellen van de ziekte, want T- en B-cellen zijn absoluut noodzakelijk om op termijn het virus in het lichaam te overwinnen en de afweerreactie in goede banen te leiden.

Zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen
De nieuwe inzichten van deze en andere lopende CONTAGIOUS-studies zijn erg belangrijk voor farmaceutische bedrijven en labo’s die momenteel zoeken naar nieuwe geneesmiddelen voor COVID-19-patiënten.

Voorlopig lijken kritiek zieke patiënten enkel gebaat bij bloedverdunners, ontstekingsremmers zoals dexamethason en, in de hele vroege fase, ook remdesivir. De immunologische veranderingen die de studie beschrijft, zijn vooral interessant om nieuwe ontstekingsremmende en immuunregulerende geneesmiddelen te vinden, maar kunnen ook dienen als referentiekader om andere antivirale geneesmiddelen en vaccins te ontwikkelen. 

Prof. dr. Els Wauters, longarts UZ Leuven: “We begrijpen nu beter wat er misloopt bij kritiek zieke COVID-19 patiënten. Bovendien kunnen de nieuwe therapeutische doelwitten nu gevalideerd worden bij proefdieren besmet met het coronavirus, in samenwerking met professor Johan Neyts van de KU Leuven."

"Ook bestaande afweerregulerende geneesmiddelen die al voor andere ziekten worden gebruikt, komen in zicht voor klinische validatie bij COVID-19 als zogenaamde 'repurposing drugs'. Daarnaast zullen onze data door vele andere internationale onderzoekers gebruikt kunnen worden om op verder te bouwen, en omgekeerd zullen wij hun ideeën aftoetsen met onze gegevens."

"De data die we verzamelden zijn uniek: op dit moment hebben wij longvocht onderzocht van de grootste groep van COVID-19-patiënten met een longontsteking. Daarnaast is de betrokkenheid van prestigieuze onderzoekslabs van de KU Leuven binnen het CONTAGIOUS-consortium een enorme meerwaarde om dergelijke uiterst besmettelijke stalen te analyseren. Bovendien konden we ook gebruikmaken van de single-cell expertise van het VIB en mogen we stellen dat onze resultaten wereldwijd van grote relevantie zijn.”

De resultaten van de studie werden gepubliceerd in het vooraanstaande wetenschappelijk tijdschrift Cell Research.

Foto: (c) UZ Leuven